Usando un algoritmo de aprendizaje automático, los investigadores han identificado un nuevo compuesto antibiótico poderoso. En pruebas de laboratorio, el medicamento mató a muchas de las bacterias causantes de enfermedades más problemáticas del mundo, incluidas algunas cepas que son resistentes a todos los antibióticos conocidos. También eliminó las infecciones en dos modelos diferentes de ratones.
Utilizando un algoritmo de aprendizaje automático, los investigadores del MIT han identificado un nuevo compuesto antibiótico poderoso. En pruebas de laboratorio, el medicamento mató a muchas de las bacterias causantes de enfermedades más problemáticas del mundo, incluidas algunas cepas que son resistentes a todos los antibióticos conocidos. También eliminó las infecciones en dos modelos diferentes de ratones.
El modelo de computadora, que puede detectar más de cien millones de compuestos químicos en cuestión de días, está diseñado para detectar posibles antibióticos que matan bacterias usando mecanismos diferentes a los de las drogas existentes.
"Queríamos desarrollar una plataforma que nos permitiera aprovechar el poder de la inteligencia artificial para marcar el comienzo de una nueva era de descubrimiento de antibióticos", dice James Collins, el Profesor Termeer de Ingeniería Médica y Ciencia en el Instituto de Ingeniería y Ciencia Médica del MIT. (IMES) y Departamento de Ingeniería Biológica. "Nuestro enfoque reveló esta increíble molécula que posiblemente sea uno de los antibióticos más potentes que se han descubierto".
En su nuevo estudio, los investigadores también identificaron varios otros candidatos a antibióticos prometedores, que planean probar más. Creen que el modelo también podría usarse para diseñar nuevos medicamentos, en base a lo que ha aprendido sobre las estructuras químicas que permiten que los medicamentos maten bacterias.
"El modelo de aprendizaje automático puede explorar, en silico, grandes espacios químicos que pueden ser prohibitivamente costosos para los enfoques experimentales tradicionales", dice Regina Barzilay, profesora de electrónica eléctrica y ciencias de la computación de Delta Electronics en el Laboratorio de Ciencias de la Computación e Inteligencia Artificial (CSAIL) del MIT. .
Barzilay y Collins, coautores de la facultad de la Clínica Abdul Latif Jameel de MIT para el aprendizaje automático en salud, son los autores principales del estudio, que aparece hoy en Cell . El primer autor del artículo es Jonathan Stokes, un postdoc en el MIT y el Broad Institute of MIT and Harvard.
Una nueva tubería
En las últimas décadas, se han desarrollado muy pocos antibióticos nuevos, y la mayoría de los antibióticos recientemente aprobados son variantes ligeramente diferentes de los medicamentos existentes. Los métodos actuales para la detección de nuevos antibióticos a menudo son prohibitivamente costosos, requieren una inversión de tiempo considerable y generalmente se limitan a un espectro reducido de diversidad química.
"Nos enfrentamos a una crisis creciente en torno a la resistencia a los antibióticos, y esta situación está siendo generada por un número cada vez mayor de agentes patógenos que se vuelven resistentes a los antibióticos existentes y una tubería anémica en las industrias biotecnológica y farmacéutica de nuevos antibióticos", dice Collins.
Para tratar de encontrar compuestos completamente novedosos, se asoció con Barzilay, el profesor Tommi Jaakkola y sus estudiantes Kevin Yang, Kyle Swanson y Wengong Jin, quienes previamente han desarrollado modelos informáticos de aprendizaje automático que pueden ser entrenados para analizar las estructuras moleculares de compuestos y correlacionarlos con rasgos particulares, como la capacidad de matar bacterias.
La idea de utilizar modelos informáticos predictivos para la detección "in silico" no es nueva, pero hasta ahora, estos modelos no eran lo suficientemente precisos para transformar el descubrimiento de fármacos. Anteriormente, las moléculas se representaban como vectores que reflejaban la presencia o ausencia de ciertos grupos químicos. Sin embargo, las nuevas redes neuronales pueden aprender estas representaciones automáticamente, mapeando moléculas en vectores continuos que posteriormente se utilizan para predecir sus propiedades.
En este caso, los investigadores diseñaron su modelo para buscar características químicas que hagan que las moléculas sean efectivas para matar E. coli. Para hacerlo, capacitaron al modelo en aproximadamente 2.500 moléculas, incluidos aproximadamente 1.700 medicamentos aprobados por la FDA y un conjunto de 800 productos naturales con diversas estructuras y una amplia gama de bioactividades.
Una vez que el modelo fue entrenado, los investigadores lo probaron en el Centro de Reutilización de Drogas del Broad Institute, una biblioteca de aproximadamente 6,000 compuestos. El modelo seleccionó una molécula que se predijo que tenía una fuerte actividad antibacteriana y tenía una estructura química diferente de cualquier antibiótico existente. Usando un modelo diferente de aprendizaje automático, los investigadores también mostraron que esta molécula probablemente tendría una baja toxicidad para las células humanas.
Esta molécula, que los investigadores decidieron llamar halicina, después del sistema ficticio de inteligencia artificial de "2001: Una odisea del espacio", ha sido investigada previamente como posible medicamento contra la diabetes. Los investigadores lo probaron contra docenas de cepas bacterianas aisladas de pacientes y cultivadas en platos de laboratorio, y descubrieron que era capaz de matar a muchos que son resistentes al tratamiento, incluidos Clostridium difficile, Acinetobacter baumannii y Mycobacterium tuberculosis. El medicamento funcionó contra todas las especies que probaron, con la excepción de Pseudomonas aeruginosa, un patógeno pulmonar difícil de tratar.
Para probar la efectividad de halicin en animales vivos, los investigadores lo usaron para tratar ratones infectados con A. baumannii, una bacteria que ha infectado a muchos soldados estadounidenses estacionados en Irak y Afganistán. La cepa de A. baumannii que usaron es resistente a todos los antibióticos conocidos, pero la aplicación de una pomada que contiene halicina eliminó por completo las infecciones en 24 horas.
Los estudios preliminares sugieren que la halicina mata las bacterias al alterar su capacidad de mantener un gradiente electroquímico a través de sus membranas celulares. Este gradiente es necesario, entre otras funciones, para producir ATP (moléculas que las células usan para almacenar energía), por lo que si el gradiente se descompone, las células mueren. Según los investigadores, este tipo de mecanismo de muerte podría ser difícil para que las bacterias desarrollen resistencia.
"Cuando se trata de una molécula que probablemente se asocia con componentes de membrana, una célula no necesariamente puede adquirir una sola mutación o un par de mutaciones para cambiar la química de la membrana externa. Las mutaciones como esa tienden a ser mucho más complejas para adquirir evolutivamente ", dice Stokes.
En este estudio, los investigadores encontraron que E. coli no desarrolló resistencia a la halicina durante un período de tratamiento de 30 días. Por el contrario, las bacterias comenzaron a desarrollar resistencia al antibiótico ciprofloxacino dentro de uno a tres días, y después de 30 días, las bacterias eran aproximadamente 200 veces más resistentes al ciprofloxacino que al comienzo del experimento.
Los investigadores planean realizar más estudios sobre la halicina, trabajando con una compañía farmacéutica u organización sin fines de lucro, con la esperanza de desarrollarla para su uso en humanos.
Moléculas optimizadas
Después de identificar la halicina, los investigadores también usaron su modelo para seleccionar más de 100 millones de moléculas seleccionadas de la base de datos ZINC15, una colección en línea de aproximadamente 1.500 millones de compuestos químicos. Este examen, que tardó solo tres días, identificó 23 candidatos que eran estructuralmente diferentes de los antibióticos existentes y que se pronostica que no son tóxicos para las células humanas.
En pruebas de laboratorio contra cinco especies de bacterias, los investigadores encontraron que ocho de las moléculas mostraban actividad antibacteriana, y dos eran particularmente poderosas. Los investigadores ahora planean probar estas moléculas más, y también para examinar más de la base de datos ZINC15.
Los investigadores también planean usar su modelo para diseñar nuevos antibióticos y optimizar las moléculas existentes. Por ejemplo, podrían entrenar al modelo para agregar características que harían que un antibiótico en particular atacara solo ciertas bacterias, evitando que mate bacterias beneficiosas en el tracto digestivo de un paciente.
Fuente y enlace a la investigación:
Jonathan M. Stokes, Kevin Yang, Kyle Swanson, Wengong Jin, Andres Cubillos-Ruiz, Nina M. Donghia, Craig R. MacNair, Shawn French, Lindsey A. Carfrae, Zohar Bloom-Ackerman, Victoria M. Tran, Anush Chiappino- Pepe, Ahmed H. Badran, Ian W. Andrews, Emma J. Chory, George M. Church, Eric D. Brown, Tommi S. Jaakkola, Regina Barzilay, James J. Collins. Un enfoque de aprendizaje profundo para el descubrimiento de antibióticos . Cell , 2020