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La epidemia de koala proporciona una lección sobre cómo el ADN se protege de los virus

En la mayoría de los animales, las infecciones son combatidas por el sistema inmune. Los estudios sobre un virus inusual que infecta a los koalas salvajes revelan una nueva forma de 'inmunidad genómica'.



Los retrovirus del oído, incluidos los patógenos como el VIH, se incorporan a los cromosomas de las células huésped como parte de su ciclo de vida infeccioso. Los retrovirus generalmente no infectan las células germinales que producen esperma y óvulos y, por lo tanto, generalmente no se transmiten de generación en generación, pero esto ha sucedido varias veces durante la evolución. De los 3 mil millones de nucleótidos completos del genoma humano, solo el 1.5% de la secuencia forma los 20,000 genes que codifican las proteínas, y el 8% del genoma humano proviene de fragmentos de virus. Estas invasiones de patógenos del genoma a veces han sido beneficiosas. Por ejemplo, se requiere un gen "cooptado" de un virus para la formación de la placenta en todos los mamíferos, incluidos los humanos.

La infección retroviral de las células germinales ha sido una fuerza impulsora rara pero importante en la evolución humana. Pero la forma en que las células germinales en los mamíferos responden a la invasión de patógenos no se ha descrito previamente y podría ser muy diferente a otras células del cuerpo. KoRV-A es un retrovirus que se extiende por la población de koalas salvajes de Australia y está asociado con la susceptibilidad a infecciones y cáncer. KoRV-A se propaga entre animales individuales, como la mayoría de los virus. Sorprendentemente, KoRV-A también infecta las células de la línea germinal, y la mayoría de los koalas salvajes nacen con este patógeno como parte del material genético de cada célula del cuerpo. El equipo utilizó este sistema para ver cómo las células germinales responden a un retrovirus. Sus hallazgos sugieren que las células germinales reconocen un paso esencial en el ciclo de vida viral y lo vuelven contra el invasor para suprimir la infección del genoma. Estos estudios arrojan nueva luz sobre las interacciones entre los virus y el "modelo" genético, escrito en el genoma.

"La infección por KoRV-A de la línea germinal del koala está ocurriendo ahora y nos permite observar la evolución del genoma en tiempo real", dice William E. Theurkauf, PhD, profesor de medicina molecular en la Facultad de Medicina de la Universidad de Massachusetts, autor principal del estudio.

"Lo que estamos viendo con los koalas es algo por lo que todos los organismos del planeta han pasado. Los animales se infectan por retrovirus que ingresan a las células de la línea germinal. Estos virus se multiplican e insertan en los cromosomas, alterando la organización y función del genoma del huésped, y el proceso continúa hasta que el huésped domestique al invasor. Al final de este ciclo de infección, el huésped ha cambiado ", dice el coautor principal Zhiping Weng, profesor del Programa de Bioinformática y Biología Integrativa de la Facultad de Medicina de la Universidad de Massachusetts.

"Creemos que lo que hemos descubierto es un sistema inmunitario del genoma" innato "que puede distinguir un virus de uno de sus genes", dice Theurkauf. "Creemos que se trata de cómo su genoma dice: 'Esto es algo que queremos; este es un gen'. Y, 'Eso es algo que no queremos; es un virus' ".

La mayoría de los genes del huésped son interrumpidos por secuencias espaciadoras llamadas intrones, que se eliminan en un proceso llamado empalme, para producir ARNm funcionales que pueden producir proteínas. El empalme es un sello distintivo de los genes normalmente celulares. Los retrovirus también tienen intrones, que se eliminan para formar una proteína que forma la envoltura que rodea la partícula del virus. Sin embargo, estos invasores también tienen que producir un ARN "no empalmado", que es esencial para la replicación y la infección. Parece ser crítico, ya que las células germinales reconocen estos ARN específicos de virus y los cortan en una clase distinta de ARN pequeños, llamados piRNA "sensibles", que bloquean la formación del virus. Los estudios preliminares sugieren que este proceso se conserva desde los insectos hasta los mamíferos.

El equipo está trabajando para expandir sus hallazgos. "Primero, estamos tratando de descubrir cómo es que el virus entró en la línea germinal en primer lugar", dice Weng. Ella y Theurkauf realizarán experimentos adicionales para determinar la maquinaria en las células que reconoce la diferencia en el ARN viral y, finalmente, esperan comprender mejor el proceso de cortar las transcripciones de ARN no empalmadas, para que ya no sean funcionales.

"Creemos que podemos resolver eso mirando a los koalas", dice Theurkauf.

Este trabajo fue apoyado en parte por los Institutos Nacionales de Salud y la Fundación Nacional de Ciencias Naturales de China.

Enlace al trabajo de investigación: Theurkauf et al. The piRNA Response to Retroviral Invasion of the Koala Genome. Cell, 2019

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